FDA聯(lián)合產(chǎn)品的定義、分類、上市前審核和申請費用 聯(lián)合產(chǎn)品是融合了藥品、器械以及生物制品的治療類和診斷類產(chǎn)品。由于隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，不同產(chǎn)品類型不斷融合，F(xiàn)DA預(yù)計會收到大量聯(lián)合產(chǎn)品進(jìn)行審核，而FDA醫(yī)療產(chǎn)品相關(guān)的各中心之間的界限越來越模糊，涉及到的辦公室包括生物制品評價和研究中心（CBER），藥物評價和研究中心（CDER），以及器械和放射健康中心（CDRH）。由于聯(lián)合產(chǎn)品包含的各組件通常會涉及到不同監(jiān)管機構(gòu)的監(jiān)管，所以FDA不同中心之間關(guān)于監(jiān)管、政策以及審核機制的協(xié)調(diào)都面臨著巨大的挑戰(zhàn)。各組件在監(jiān)管途徑的差異會影響產(chǎn)品開發(fā)和管理中各個方面的過程，包括臨床前測試，臨床研究，市場應(yīng)用，生產(chǎn)和質(zhì)量控制，不良事件報告，促銷和廣告，以及批準(zhǔn)后的修改程序等。盡管協(xié)調(diào)的工作量十分巨大，但FDA仍然表示會更多的關(guān)注聯(lián)合產(chǎn)品，確保每個產(chǎn)品的每個組件都在相應(yīng)的監(jiān)管之下進(jìn)行。 聯(lián)合產(chǎn)品的定義 聯(lián)合產(chǎn)品根據(jù)21 CFR 3.2（e）的定義來看，應(yīng)包含： 1．產(chǎn)品包含兩個或更多屬于不同監(jiān)管的組件，例如：藥品-器械，生物制品-器械，藥品-生物制品，或者藥品-器械-生物制品，它們以物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)、或者其他方式組合或混合在一起，從而形成一個整體； 2.兩個或更多單獨的產(chǎn)品組合在一個包裝內(nèi)，或者作為一個單位，其中包含藥品和器械產(chǎn)品，器械和生物制品產(chǎn)品，或者生物制品和藥品產(chǎn)品； 3.一個藥品、器械或者生物制品，根據(jù)它的研究計劃或標(biāo)簽上顯示，其僅能和另一個已批準(zhǔn)的單獨的藥品、器械或者生物制品共同使用，從而達(dá)到其預(yù)期的使用目的和使用方法，以及顯示出預(yù)期達(dá)到的作用時，以及當(dāng)對產(chǎn)品進(jìn)行批準(zhǔn)的時候產(chǎn)品標(biāo)簽需要更改時，例如：當(dāng)改變了產(chǎn)品的預(yù)期用途，劑型，強度，給藥途徑，或者劑量上發(fā)生顯著變化時； 4.任何研究類藥品、器械或者生物制品分別包裝，但是根據(jù)它們的標(biāo)簽顯示僅能與另一個單獨指定的研究類藥品、器械或者生物制品一起使用從而達(dá)到其預(yù)期的使用目的和使用方法，以及顯示出預(yù)期達(dá)到的作用。 產(chǎn)品分類問題 首先，我們先來看藥品、器械以及生物制品單獨的定義： 1.藥品：FD&C法案的201（g）（21 USC 321（g））提供的藥品的定義為： a)在美國藥典，美國Homoeopathic藥典官方認(rèn)可的，或者國家藥典的，或者它們的補充物； b)預(yù)期使用在對人類或者動物疾病的診斷，治療，緩解，或預(yù)防的； c)除食品外，能影響人類或動物機體的結(jié)構(gòu)或者功能的； d)用作在a, b, c條款內(nèi)指明的任何物品的組成部分的。 2.器械：FD&C法案的201（h）（21 USC 321（h））提供的器械的定義為： 儀器、設(shè)備、工具、植入物、體外試劑、或者其他相似或相關(guān)的物品，包括任何成分、零件、附件，且： a)被國家藥典，或者美國藥典認(rèn)可的，或者它們的補充物； b)預(yù)期用于疾病或者其他狀況的診斷，或者對人類或動物疾病的治愈，治療，減緩，或者預(yù)防； c)影響人類或動物機體的結(jié)構(gòu)或者功能的，而且不通過化學(xué)作用對人和動物的機體達(dá)到最初的預(yù)期用途，而且不依賴于使其發(fā)生新陳代謝反應(yīng)來達(dá)到目的。 3.生物制品：PHS Act的351（i）中對于生物制品的定義為： 生物制品是指病毒，治療用血清，毒素，抗毒素，疫苗，血液，血液成分或衍生物，致敏產(chǎn)品，蛋白質(zhì)（除了任何化學(xué)合成多肽），或者類似產(chǎn)品，或者胂凡納明或胂凡納明衍生物（或任何其他三價有機砷化合物），適用于預(yù)防，治療或者治愈人類疾病的。 由于藥品的定義范圍更廣，如果一個產(chǎn)品同時符合藥品和器械的定義，機構(gòu)一般會將該產(chǎn)品分類為器械，如果一個產(chǎn)品符合藥物的定義，但是關(guān)于是否也符合器械的定義有不確定性，機構(gòu)一般將產(chǎn)品按照藥品分類。有些產(chǎn)品符合藥品的定義或者同時符合藥品和器械的定義，并同時滿足生物制品的定義，可被分類為生物制品，而不是器械或藥品，并在PHS Act的管理下接受許可。但是如果一個產(chǎn)品部分滿足藥品、器械或生物制品的定義，然而又都有涉及到的特性表現(xiàn)以達(dá)到預(yù)期用途，一般會被分類為聯(lián)合產(chǎn)品。例如一個產(chǎn)品部分滿足器械的定義，然而也通過化學(xué)作用對人和動物的機體達(dá)到最初的預(yù)期用途，這樣的產(chǎn)品一般會被分類為藥械聯(lián)合產(chǎn)品。當(dāng)一個產(chǎn)品被確定為聯(lián)合產(chǎn)品時，同樣的也會有一個對應(yīng)的主要模式（Primary mode of action PMOA），聯(lián)合產(chǎn)品的PMOA是指提供聯(lián)合產(chǎn)品最重要的治療作用的那個單一作用模式。 當(dāng)然，如果產(chǎn)品分類不明確，發(fā)起人可以根據(jù)21 CFRPart3向OCP辦公室（Office ofCombination Products in the Office of the Commissioner）發(fā)起一個指派請求（RFD Request for designation），從而獲得關(guān)于產(chǎn)品的正式的分類決定。 關(guān)于聯(lián)合產(chǎn)品上市前審核的問題 前面也說到，由于聯(lián)合產(chǎn)品的審核涉及到兩個及以上中心的審核，而各個中心的審核流程和時間都有所不同，如何協(xié)調(diào)就成了其中的難點。OCP其中一個職能就是制定和實施政策，以及簡化聯(lián)合產(chǎn)品的審核和監(jiān)管流程。例如，OCP負(fù)責(zé)監(jiān)督協(xié)調(diào)多部門參與審核聯(lián)合產(chǎn)品時候的及時性。此外，在聯(lián)合產(chǎn)品發(fā)展的任何階段，OPC都有義務(wù)給發(fā)起人和評審機構(gòu)提供幫助。OCP無權(quán)直接對審核部門采取任何行動，但是它可以負(fù)責(zé)解決任何關(guān)于聯(lián)合產(chǎn)品上市前審核的時效性糾紛。聯(lián)合產(chǎn)品會被分配給一個機構(gòu)中心，此機構(gòu)將會有主要管理權(quán)，這個中心機構(gòu)是根據(jù)產(chǎn)品的主要模式（PMOA）來決定的。例如，如果一個聯(lián)合產(chǎn)品的主要模式是生物制品，此聯(lián)合產(chǎn)品將被分配給負(fù)責(zé)生物制品上市前審核的機構(gòu)來負(fù)責(zé)主要審核。根據(jù)聯(lián)合產(chǎn)品的類型，其批準(zhǔn)、清關(guān)或者許可證都可以通過單一上市申請來獲得，或者通過其不同組合部分的分別申請來獲得。這個擁有主要管轄權(quán)的中心機構(gòu)，經(jīng)常會向另一個涉及到的中心咨詢或者合作完成審核（例如主要機構(gòu)為器械，會通過向藥品部門咨詢的方式來完成藥械聯(lián)合產(chǎn)品的審核）。FDA意識到及時的上市前審核也取決于不同部門之間的及時有效的溝通，為此，F(xiàn)DA建立了各部門間寫上評審過程的標(biāo)準(zhǔn)操作流程來幫助確保審查的及時性和一致性。OCP積極監(jiān)察并寫明進(jìn)展，以確保其及時有效的完成。 聯(lián)合產(chǎn)品的申請費用 聯(lián)合產(chǎn)品進(jìn)行單一上市申請的應(yīng)當(dāng)評估與特定的上市申請類型相關(guān)的申請費用。FDA有時會要求某些聯(lián)合產(chǎn)品需要進(jìn)行兩個上市申請，這種是比較少見的情況，這種情況下兩份申請費用都需要進(jìn)行評估。創(chuàng)新聯(lián)合產(chǎn)品需要同時遞交兩份申請。大部分聯(lián)合產(chǎn)品來說，單一上市申請就足夠了。一些情況下，發(fā)起人可以主動選擇對聯(lián)合產(chǎn)品遞交兩份上市申請，即使單一申請是足夠的，比如說兩個合作企業(yè)的專利數(shù)據(jù)保護(hù)等情況下。FDA有時也會決定兩個上市申請是必須的，例如，當(dāng)一個聯(lián)合產(chǎn)品的各個組成部分已經(jīng)被批準(zhǔn)用于其他用途，并且已批準(zhǔn)的產(chǎn)品標(biāo)簽需要改變從而反映聯(lián)合產(chǎn)品中的新用途時，F(xiàn)DA會認(rèn)為這種產(chǎn)品標(biāo)簽的不同使兩個上市申請變得很有必要。含器械的聯(lián)合產(chǎn)品的付費應(yīng)與其上市前批準(zhǔn)，清關(guān)或許可證類型有關(guān)。例如，藥械聯(lián)合產(chǎn)品需要走PMA，那就應(yīng)該在MDUFMA下繳納PMA的費用，要走510K的就在MDUFMA下繳納510K的費用即可。同理也有按藥品上市途徑走的藥械產(chǎn)品，藥品-生物制品聯(lián)合產(chǎn)品，直接繳prescription drug user fees（包含申請費用，yearly product and establishment fees）即可。當(dāng)FDA認(rèn)為有必要同時進(jìn)行兩個上市申請時，兩份費用都需要繳納。 目前來看，由于產(chǎn)品類型的增加，F(xiàn)DA對于聯(lián)合產(chǎn)品的關(guān)注越來越高，很多相應(yīng)的法規(guī)和指南文件也都在完善中。企業(yè)有相關(guān)產(chǎn)品的在進(jìn)行FDA注冊時一定要找準(zhǔn)分類，注意相關(guān)指南中列出的問題。